Dois garotos, Walter (Josh Hutcherson) e Danny (Jonah Bobo), descobrem o espaço em um jogo achado no porão, onde tudo se torna real quando eles o jogam. Eventualmente, os meninos entram em uma aventura quando a casa é magicamente atingida por meteoros do espaço.

Durante o curso da história, eles precisam superar a raiva que sentem um pelo outro para que possam sobreviver. Para isto, eles recebem a ajuda de um astronauta (Dax Shepard) que aparece como resultado de uma carta do jogo. Este astronauta, revela que é Walter no futuro; no passado ele recebeu uma carta onde poderia pedir um desejo, e pediu que Danny desaparecesse – desejando que seu irmão nunca houvesse nascido –, resultando em sua inabilidade de acabar o jogo, pois não tinha outro jogador para competir. Esta história se tornou a base, embora o telespectador apenas observa isto como se fosse uma restropectiva, de paralelos entre duas versões de Walter, incluindo a revelação da história sem mencionar o seu nome e o de seu irmão. Ele finalmente diz isso quando Walter recebe a segunda carta de desejo, e pede que o astronauta tenha seu irmão de volta, resultando na aparição de 'outro' Danny. Depois do futuro Walter cumprimentar seu irmão, as duas versões dos irmãos se unem à "versão original", fazendo com que o futuro sem Danny fosse apagado.

Acompanhando Danny, Walter e o astronauta, também estava a irmã mais velha e rabugenta, Lisa (Kristen Stewart), que por um tempo não era uma jogadora vulnerável aos perigos presentes no jogo. Ela permaneceu cinco jogadas congelada no banheiro. Revelou uma certa atração pelo astronauta, e consequentemente ficou horrorizada quando descobriu que ele era uma versão mais velha de seu irmão Walter.


Outro personagem, um robô (Frank Oz), aparece primeiramente como um pequeno brinquedo que aumentou de tamanho rapidamente. Supõe-se que ele deve proteger os jogadores, mas devido ao mau funcionamento, ele quer atacar Walter e destroi a casa. Walter usa um cartão de "Reprogramar", e este começa a destruir os Zorgons. Um Zorgon sobrevive ao ataque do robô, e planeja pegar Danny e Walter, que estavam se perguntando aonde estaria Lisa. Ela salva a vida de ambos depois que joga o piano de Danny em cima do vilão. Infelizmente, uma grande frota de Zorgons chegam e atacam após Walter liberar o astronauta e seu irmão.

Finalmente, Danny ganha o jogo, e então, surge um buraco negro, que puxa primeiramente a frota dos Zorgons, e após, Lisa e Walter. Momentos depois, eles estão de volta a Terra, e percebem que as peças do jogo (a casa, o mobiliário, e os jogadores) estão exatamente como antes do ínicio da partida. Os irmãos mantêm as memórias da grande aventura, mas concordam que nunca mais vão falar de Zathura.

Quando as crianças entram no carro e saem, uma de suas bicicletas caem, provavelmente do espaço, até o gramado da casa.